Sau khi đánh Gia Định lần thứ hai, bắt giết được hai chúa Nguyễn, Nguyễn Nhạc làm chủ toàn bộ đất đai từ Quảng Nam đến Hà Tiên. Năm 1778, ông lên ngôi hoàng đế, lấy niên hiệu là Thái Đức Hoàng Đế.

Tuy nhiên sau khi Tây Sơn rút đi, lực lượng theo Nguyễn Ánh lại nổi dậy tái chiếm Nam bộ. Sang năm 1782, Nguyễn Nhạc thân chinh cùng Nguyễn Huệ lại nam tiến đánh bại Nguyễn Phúc Ánh nhưng một lần nữa Nguyễn Phúc Ánh lại trốn thoát.

Nguyễn Nhạc rút quân về bắc, Chu Văn Tiếp lại từ Bình Thuận mang quân vào đánh chiếm được Gia Định và đón Nguyễn Phúc Ánh trở về. Tháng 2 năm 1783, Nguyễn Nhạc lại sai Nguyễn Huệ, Nguyễn Lữ mang quân nam tiến.

Dù Nguyễn Phúc Ánh đã lập tuyến phòng thủ trước vẫn bị anh em Tây Sơn phá tan, Nguyễn Phúc Ánh bỏ chạy về Đồng Tuyên, lại bị quân Tây Sơn đánh phá. Nguyễn Phúc Ánh phải bỏ chạy ra Hà Tiên rồi trốn ra đảo Phú Quốc. Tháng 8 năm 1783, quân Tây Sơn truy kích, Nguyễn Phúc Ánh chạy một vòng ra các đảo Cổ Long, Cổ Cốt rồi lại quay về Phú Quốc. Quân Tây Sơn vây đánh nhưng lúc đó có bão biển, các thuyền Tây Sơn phải giãn ra, sau 7 ngày đêm lênh đênh trên biển, Nguyễn Phúc Ánh thừa cơ lại trốn thoát, chạy hẳn ra đảo Thổ Chu cách xa đất liền rồi đầu năm sau tự mình sang Xiêm cầu viện.